Area Abbonati
LoginPassword
DOI 10.1707/2044.22214 Scarica il PDF (66,3 kb)
Ric&Pra 2015;31(5):215-217



Medicines Adaptive Pathways to Patients (MAPPs)
Approccio flessibile per una risposta ai bisogni dei pazienti del XXI secolo


L’evoluzione scientifica, tecnologica, economica e sociale dell’ultimo decennio ha profondamente modificato sia le priorità che i processi della ricerca e dello sviluppo dei nuovi farmaci. L’esigenza di innovare la terapia ha progressivamente spostato l’agenda della ricerca dalle malattie ad ampia diffusione a quelle che rappresentano bisogni assoluti o residuali di terapia farmacologica. La pipeline farmaceutica globale nel 2015 conta 12.300 composti in fase di sviluppo pre-clinico e clinico 1, dei quali quasi il 70% è rappresentato da composti per malattie rare o neoplastiche. Più recentemente, inoltre, lo sviluppo della medicina di precisione, reso possibile dall’aumento delle conoscenze sulla patogenesi delle malattie e dall’individuazione di test basati sul genotipo e/o sul fenotipo, ha permesso di stratificare anche le malattie comuni per individuare sottopopolazioni di pazienti con specifici bisogni non ancora soddisfatti dalle terapie disponibili 2. Queste condizioni sono caratterizzate da un elevato grado di bisogno terapeutico e pertanto da una parte dall’esigenza del paziente di un rapido accesso al trattamento e dall’altra dalla difficoltà dello sviluppo clinico, determinate dal limitato numero di pazienti disponibili, che talora possono rendere assai difficoltoso e in taluni casi impossibile il tradizionale percorso dello sviluppo clinico articolato per fasi progressive.
Come conseguenza è diventato sempre più critico e rilevante per gli enti regolatori il tema del bilanciamento tra “prove e accesso”, già sollevato nei primi anni ’80 dai gruppi di advocacy dei pazienti con HIV3.
L’esigenza di conciliare l’accesso precoce dei pazienti a promettenti terapie da un lato e la garanzia che pazienti, caregiver, medici e familiari siano in possesso delle adeguate informazioni sui rischi e sui benefici al momento della commercializzazione dall’altro ha condotto le agenzie regolatorie ad introdurre percorsi di autorizzazione flessibili (approvazione accelerata negli USA e commercializzazione condizionata in Europa) e a proporre nel 2012 il concetto di adaptive licensing, inizialmente definito come “un approccio flessibile, prospettico e programmato di regolamentazione dei farmaci e biologici”4.
Tale concetto si è progressivamente esteso nel suo significato e oggi più propriamente indicato come Medicines Adaptive Pathways to Patients (MAPPs), indicando con tale termine un percorso integrato di sviluppo clinico del farmaco, di autorizzazione, di rimborso, di utilizzo nella pratica clinica e di monitoraggio degli esiti del trattamento che debbono essere considerati in modo continuo, progressivo e complessivo4. Questi processi dovrebbero essere pianificati in modo prospettico e integrato con la collaborazione e il contributo di tutti gli stakeholder coinvolti.
Secondo gli attuali orientamenti, i MAPPs interessano inizialmente farmaci con un profilo di efficacia e sicurezza elevato, per i quali vi è un bisogno medico rilevante e siano stati identificati specifici bersagli biologici, indicati per condizioni di malattie stratificate con biomarcatori e per popolazioni di pazienti ben definite. Il MAPPs implica una iniziale autorizzazione all’immissione in commercio su una popolazione di pazienti limitata basata sulla dimostrazione di un rapporto rischio-beneficio positivo.
Attraverso il successivo sviluppo, concordato tra le parti interessate, vengono generate prove di conferma dell’efficacia anche attraverso l’impiego di fonti di dati osservazionali, mentre prosegue la realizzazione di studi clinici randomizzati a supporto delle indicazioni di base o supplementari.
Attraverso la progressiva convalida delle indicazioni, la popolazione per la quale è stato approvato il nuovo farmaco si espande e si adatta all’incremento progressivo della documentazione sulle prove di efficacia, mentre nel contempo evolve la valutazione del valore terapeutico del farmaco.
Il piano di sviluppo clinico del nuovo farmaco, realizzato con l’intento di assicurare la progressiva riduzione dell’incertezza iniziale attraverso la produzione di prove, dovrebbe essere definito in anticipo attraverso una procedura congiunta di Scientific Advice che dovrebbe coinvolgere i rappresentanti degli enti regolatori, di valutazione tecnologica e di rimborso nonché dei pazienti oppure altri meccanismi di sviluppo collaborativo.
Questo processo dovrebbe pertanto includere la definizione dei dati e delle informazioni richieste per una approvazione precoce basata sulle prove iniziali e successive valutazioni iterative di rischio e beneficio, condotte in tempi precedentemente concordati, per (a) confermare gli iniziali riscontri, (b) espandere la popolazione interessata attraverso l’utilizzo dei dati di studi clinici condotti in real-life e della sperimentazione clinica condotta in parallelo, (c) rivalutare il valore terapeutico mano a mano che si rendono disponibili dati di efficacia a lungo termine e di esito5.
L’accordo tra le diverse parti sull’insieme delle prove e delle metodologie necessarie per ciascuna nuova valutazione in questo percorso è una condizione fondamentale del processo del MAPPs, con l’obiettivo fondamentale della progressiva riduzione dell’incertezza attraverso la progressiva pianificazione – concordata tra i diversi stakeholder – e successiva realizzazione di studi in grado di generare le evidenze necessarie, in precedenza identificate. Tale approccio collaborativo e strutturato rappresenta una caratteristica propria del MAPPs.
Il MAPPs non interviene a modificare la valutazione del rapporto tra beneficio e rischio del nuovo farmaco, ma opera sul grado di incertezza. In ogni modalità di sviluppo, compreso il MAPPs, i benefici attesi devono superare i rischi previsti per una popolazione di pazienti definita. La questione invece riguarda il livello d’incertezza accettabile al momento della autorizzazione iniziale oppure se una decisione favorevole su tale rapporto di beneficio e rischio è accettabile per talune patologie e per taluni farmaci sulla base di un “bilanciamento delle probabilità con monitoraggio continuo”, ben motivata e comunicata in modo trasparente 4. Solo in questo modo potranno essere date risposte di salute ai pazienti attuali e non solo ai pazienti futuri, come nel caso già citato dell’infezione da HIV.
Tale accettazione di incertezza deve essere controbilanciata da un realistico, trasparente e precedentemente concordato percorso di continua generazione di prove, attraverso un numero crescente di studi post-autorizzativi di sicurezza e/o efficacia imposti preventivamente con l’ente regolatorio. Il ridisegno degli studi clinici per includere un numero inferiore di pazienti che richiedono la sorveglianza post-commercializzazione potrebbe avere un profondo effetto anche sui costi complessivi di sviluppo, consentendo una maggiore sostenibilità alla ricerca e pertanto maggiori opportunità per altri pazienti con una delle 9500 malattie ancora in attesa di trattamento efficace 4.
Attraverso l’introduzione del MAPPs è possibile rendere disponibile in modo anticipato al paziente l’innovazione terapeutica. Lo sviluppo di questo nuovo processo richiede tuttavia il superamento di alcune importanti criticità e prevede un’infrastruttura tecnologica basata su metodi di stratificazione validati delle malattie per la identificazione dei gruppi mirati di pazienti e la possibilità di monitoraggio continuo dell’impatto dei farmaci sui processi e sugli esiti di salute, come quella disponibile in Italia attraverso il sistema dei registri AIFA.
Le sfide maggiori per l’introduzione di tale processo riguardano la necessità di una collaborazione e di un accordo precoce tra tutte le parti interessate (pazienti, regolatori, HTA/ pagatori, operatori sanitari e industria farmaceutica) sulle necessità documentali a supporto dell’approvazione, del rimborso e dell’accesso per i pazienti, oltre che della volontà di pazienti, pagatori e imprese di gestire in modo appropriato un livello pre-determinato di incertezza e una infrastruttura tecnologica in grado di fornire in modalità continua una base di evidenze proprie del mondo reale.
Se tali criticità saranno risolte, sarà possibile dare anche in Europa nuove risposte di salute ai bisogni dei pazienti del XXI secolo5.
Andrea Rizzi, Giuseppe Recchia
GlaxoSmithKline Spa, Verona
andrea.a.rizzi@gsk.com

BIBLIOGRAFIA
1. Ian Lloyd. Citeline Pharma R&D Annual Review 2015. www.citeline.com
2. Collins FS, Varmus H. A new initiative on precision medicine. N Engl J Med 2015; 372: 793-5.
3. Woodcock, J. Evidence vs. access: can twenty-first-century drug regulation refine the tradeoffs? Clin Pharmacol Ther 2012; 91: 378-80.
4. Eichler HG, Baird LG, Barker R, et al. From adaptive licensing to adaptive pathways: delivering a flexible life-span approach to bring new drugs to patients. Clin Pharmacol Ther 2015; 97: 234-46.
5. EFPIA Event Report. MAPPs: Saving Time, Saving Lives. http://efpiamapps.eu/event-report-mapps-saving-time-saving-lives/
6. Recchia G, Genazzani A, Pasinelli F. Dagli Stati Uniti nuove speranze per i pazienti in attesa di terapie. Sanità24, 15.7.2015.