Bambini e farmaci:
l’equivoco dell’off-label

Nonostante i progressi regolatori degli ultimi decenni, la disponibilità di evidenze sull’uso dei farmaci per i bambini resta limitata. La storia della pediatria è segnata da una sistematica esclusione dalla sperimentazione clinica, con conseguente ricorso diffuso all’uso off-label (letteralmente “fuori etichetta”: uso non conforme a quanto previsto dal riassunto delle caratteristiche del prodotto autorizzato). Già oltre vent’anni fa si sottolineava come l’uso off-label per i bambini dovesse essere soprattutto razionale e guidato dalle evidenze disponibili, più che rigidamente ancorato allo status autorizzativo1,2.

A distanza di anni, come evidenziato anche dal recente articolo pubblicato sul New England Journal of Medicine (NEJM), molte di queste criticità persistono3. Negli Stati Uniti, il Pediatric Research Equity Act (PREA), introdotto nel 2003, rappresenta il principale tentativo di correggere questa distorsione imponendo lo studio dei farmaci per i bambini. In Europa, un obiettivo analogo è stato perseguito con il Regolamento Pediatrico (Regolamento (CE) n. 1901/2006), promosso dalla European Medicines Agency, che ha introdotto strumenti come i Pediatric Investigation Plans (PIP). Tuttavia, i risultati restano parziali e il divario di evidenze non è stato colmato. Accanto ai limiti normativi, emerge un problema culturale e interpretativo spesso trascurato: l’uso off-label viene ancora frequentemente assimilato a uso “non appropriato”, anche in presenza di evidenze scientifiche disponibili4. Questa ambiguità non è nuova, ma continua a influenzare la pratica clinica e le politiche sanitarie.

OBIETTIVI DELLA NORMATIVA E DISTANZA DALLA PRATICA

Il PREA nasce con l’obiettivo di garantire che i nuovi farmaci siano studiati per i bambini già al momento dell’approvazione. Nella pratica, questo obiettivo è stato ampiamente disatteso. La possibilità di rinviare gli studi pediatrici al periodo post-marketing è diventata la norma, e solo una minoranza dei farmaci dispone di dati pediatrici completi al momento dell’immissione in commercio. Ne deriva una zona grigia prolungata, in cui il clinico si trova a decidere in condizioni di incertezza regolatoria, ma non necessariamente di assenza di evidenze. Questo scollamento tra aspetti regolatori e pratica clinica continua a rappresentare un nodo irrisolto, anche e soprattutto in merito alla persistente indisponibilità di adeguate formulazioni dei farmaci per l’uso in età pediatrica (compresa quella neonatale)5.

IL NODO DEI TEMPI E DELLE PRIORITÀ

I ritardi nell’avvio e nel completamento degli studi pediatrici sono sistematici. Anche quando obbligatori, questi studi partono spesso tardi e si concludono dopo molti anni, lasciando un lungo intervallo in cui l’uso dei farmaci nei bambini è inevitabilmente off-label. Questa dinamica riflette una gerarchia implicita delle priorità: la ricerca pediatrica rimane subordinata a quella negli adulti. Eppure, già da tempo sono disponibili strumenti metodologici che permetterebbero di anticipare la produzione di evidenze pediatriche.

APPLICAZIONE DELLE REGOLE (“ENFORCEMENT”) E RESPONSABILITÀ

Un ulteriore elemento critico riguarda la debolezza dei meccanismi di applicazione delle norme. Nel caso del PREA (in parte anche nel contesto europeo), le proroghe sono frequenti e le sanzioni storicamente limitate o poco utilizzate. Il risultato è un sistema in cui l’obbligo esiste formalmente, ma è spesso negoziabile nella pratica. Il rafforzamento recente delle misure sanzionatorie rappresenta un passo avanti, ma difficilmente sarà sufficiente senza un cambiamento sostanziale nell’enforcement.

LIMITI STRUTTURALI: COSA RESTA FUORI

Il PREA presenta inoltre limiti intrinseci: si applica solo alle indicazioni studiate negli adulti ed esclude ampie categorie di farmaci, in particolare quelli orfani (medicinali utilizzati per la diagnosi, la prevenzione e il trattamento delle malattie rare). Questo produce paradossi evidenti: farmaci potenzialmente utili per i bambini non vengono studiati perché privi di un interesse commerciale o di un’indicazione primaria riferita alla popolazione adulta.

IL PUNTO CRITICO: L’EQUIVOCO DELL’OFF-LABEL

Il contributo del NEJM3 evidenzia le lacune del sistema regolatorio, ma richiama implicitamente una questione più ampia, già sollevata in letteratura negli anni precedenti: il significato attribuito all’off-label nella pratica clinica. L’uso off-label per i bambini non è un’eccezione, ma la norma. Tuttavia, continua a essere interpretato in modo riduttivo come sinonimo di inappropriatezza o assenza di evidenze. Questa equivalenza è fuorviante. In molti casi, l’uso off-label si basa su: evidenze indirette, ma solide; studi pediatrici non registrativi; esperienza clinica consolidata e raccomandazioni di linee guida.

Esempi concreti sono ben noti. Ad esempio (tra i tanti) in oncologia pediatrica la medicina di precisione ha portato a nuove normative per ridurre il divario tra adulti e bambini nello sviluppo dei farmaci. Negli Stati Uniti, il RACE for Children Act (2017) impone lo studio di farmaci oncologici mirati per i bambini quando il bersaglio molecolare è rilevante; in Europa, i PIP vengono richiesti precocemente. Iniziative collaborative internazionali hanno ulteriormente sostenuto questo approccio. Nonostante ciò, persistono ritardi nell’accesso pediatrico ai farmaci innovativi. Il caso del blinatumomab nella leucemia linfoblastica acuta è emblematico: disponibile prima negli adulti e solo successivamente nei bambini, con ulteriori ritardi in Europa. Pur essendo oggi standard di cura e incluso tra i farmaci essenziali dell’OMS, il suo accesso rimane diseguale6. Ignorare o svalutare queste evidenze rischia di tradursi in una forma di inerzia regolatoria, con conseguenze cliniche rilevanti e osservanza dei diritti rimandata per i pazienti.

IL CONTESTO ITALIANO: TRA EVIDENZE E PRATICHE REGOLATORIE

La realtà italiana riflette e, in parte, anticipa queste dinamiche. Già nei primi anni 2000 studi osservazionali multicentrici documentavano un ampio ricorso all’off-label in pediatria, evidenziandone la natura strutturale piuttosto che eccezionale7, con un richiamo anche alla razionalità della prescrizione conforme alle linee guide per specifiche comuni patologie8.

Negli anni successivi, diverse iniziative istituzionali e scientifiche hanno cercato di affrontare il problema, con risultati eterogenei. La Legge 648/96 ha rappresentato uno strumento utile per garantire accesso a trattamenti non autorizzati in specifici contesti, inclusa la pediatria (per esempio per le cure palliative pediatriche), pur non essendo nata con questo scopo9.

Analogamente, lo sviluppo di strumenti come i prontuari pediatrici, ispirati a esperienze internazionali come il British National Formulary for Children, ha cercato di orientare la prescrizione partendo dai bisogni clinici e dalle evidenze disponibili, anche quando non derivanti da studi registrativi. Questi approcci condividono un elemento centrale: la priorità dell’uso razionale del farmaco rispetto allo status regolatorio.

VERSO UN CAMBIO DI PARADIGMA

Le proposte avanzate dagli autori del NEJM, anticipare gli studi pediatrici, rafforzare l’enforcement, ampliare l’ambito del PREA, sono necessarie, ma non sufficienti.

Il punto centrale, già evidenziato in passato, è che il “closing the gap” non può essere raggiunto senza partire da un uso razionale dei farmaci. È quindi necessario superare una visione dicotomica: on-label = appropriato; off-label = da evitare. Questa semplificazione non riflette la complessità della pratica clinica, ma un atteggiamento regolatorio e una scelta del produttore del farmaco. Un approccio più adeguato dovrebbe distinguere tra: off-label senza evidenze; off-label con evidenze emergenti, quindi sotto monitoraggio; off-label supportato da evidenze consolidate, quindi non più off-label.

Questa distinzione consentirebbe decisioni basate su evidenze riconosciute a livello internazionale.

Si eviterebbero così “bizzarri” stati regolatori come quello, per esempio, del risperidone, commercializzato dalla stessa azienda con indicazioni pediatriche differenti negli Stati Uniti (disturbo dello spettro autistico, schizofrenia) e in Europa (disturbo della condotta)10. Oppure quello dell’ondansetron, la cui efficacia nel trattamento sintomatico della gastroenterite acuta è ampiamente documentata, anche grazie a evidenze raccolte da una ricerca indipendente italiana, ma che ancora oggi non ha questa indicazione autorizzata11.

IMPLICAZIONI PER LE POLITICHE SANITARIE

Il mantenimento del gap di evidenze ha conseguenze concrete: incertezza terapeutica, variabilità prescrittiva, potenziali rischi per i pazienti. Tuttavia, anche un’interpretazione restrittiva dell’off-label contribuisce a queste criticità. Le politiche sanitarie dovrebbero perseguire un duplice obiettivo: aumentare la produzione di evidenze pediatriche; favorire un uso critico e appropriato delle evidenze disponibili, indipendentemente dallo status regolatorio.

INDICAZIONI PER LA PRATICA CLINICA

Per la pratica clinica, è utile richiamare alcuni principi consolidati12:

• il termine off-label non implica necessariamente un uso improprio o non raccomandabile. In molti casi rappresenta il miglior trattamento disponibile;

• l’uso deve essere basato su evidenze scientifiche pubblicate a livello internazionale, e giudizio clinico esperto;

• lo status regolatorio non dovrebbe essere l’unico criterio per definire accesso e rimborsabilità dei farmaci pediatrici.

CONCLUSIONI

Il PREA e le normative europee rappresentano strumenti fondamentali, ma incompleti. Il divario di evidenze in pediatria persiste, come già evidenziato decenni fa. Ridurre questo divario richiede non solo più studi, ma anche un cambiamento di prospettiva: riconoscere che l’off-label, in pediatria, non è un’anomalia da evitare, ma una componente inevitabile, spesso razionale, della pratica clinica.

Federico Marchetti

UOC di Pediatria e Neonatologia, Ospedale di Ravenna, Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche (DIMEC), Università di Bologna

federico.marchetti@auslromagna.it

Antonio Clavenna

Laboratorio di Epidemiologia dell’Età Evolutiva, Dipartimento di Epidemiologia Medica

Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri IRCCS, Milano

Antonio.clavenna@marionegri.it

BIBLIOGRAFIA

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